MDM2 PADA KANKER

Oleh : Kun Mardiwati Rahayu*

0

ABSTRAK

Kanker merupakan masalah kesehatan dunia yang perlu ditanggulangi karena sekitar 40% kejadian kanker dapat dicegah. Menurut data WHO diperkirakan pada tahun 2030 akan terjadi lonjakan penderita kanker sampai tujuh kali lipat dan menjadi penyebab utama kematian.

Salah satu ciri-ciri sel kanker adalah kehilangan chek point pada siklus sel. Keberadaan gen-gen yang berperan pada siklus sel telah menjadi pusat perhatian dalam hubungannya dengan pertumbuhan tumor, terdapat dua golongan gen, pertama adalah kelompok pemicu terjadinya tumor (onkogen) seperti MDM2 dan kelompok kedua adalah kelompok penekan terjadinya tumor (gen suppressor tumor) seperti p53.

Pada tingkat intra seluler p53 diatur oleh suatu mekanisme autoregulator feedback antara p53 dan MDM2. Diprediksi bahwa gangguan dari mekanisme ini baik melalui  mutasi p53 atau overekspresi dari MDM2 akan menjadi penanda prognostik  untuk perkembangan kanker, kekambuhan atau respon terhadap terapi. Bahkan, meskipun overekspresi MDM2 sering terjadi pada kanker, hal ini dapat menjadi prediktor positif atau negative pada tumor yang berbeda sehingga maknanya sebagai biomarker masih controversial.

Kata kunci : Kanker, MDM2

 

PENDAHULUAN

Indonesia sedang mengalami transisi epidemiologi yaitu beban ganda penyakit dimana pada saat penyakit menular masih banyak diderita oleh masyarakat, disisi lain terjadi peningkatan penyakit tidak menular (PTM). Perubahan pola struktur masyarakat agraris, perubahan pola penduduk, gaya hidup dan sosial ekonomis yang pada akhirnya memicu peningkatan penyakit tidak menular. Penyakit yang termasuk dalam PTM salah satunya adalah kanker. Kanker merupakan masalah kesehatan didunia yang perlu ditanggulangi karena sekitar 40% kejadian kanker dapat dicegah. Selain itu, kanker juga merupakan penyebab paling umum kesakitan dan kematian. Setiap tahun ditemukan insiden kanker didunia lebih dari 10 juta kasus. Berdasarkan World Health Organization (WHO) tahun 2008 terdapat 12,7 juta kasus kanker baru ditemukan dan 7,6 juta kematian akibat kanker. 1

Di Indonesia berdasarkan riset kesehatan dasar tahun 2007, kanker merupakan penyebab kematian keenam dari pola penyakit nasional. Prevalence rate kanker diIndonesia tahun 2008 yaitu 4,3 per 1000 penduduk. Setiap tahun Insiden Rate (IR) kanker di Indonesia yaitu 100 per 100.000 penduduk.2

Sel kanker sendiri merupakan akibat akumulasi perubahan genetik yang berperan terhadap kejadian tumorigenesis, progresi tumor dan resistensi terhadap kemoterapi dan radioterapi. Sebagian besar perubahan genetik ini berakibat terhadap regulasi siklus sel pada sel normal, terhadap keseimbangan antara proliferasi sel dengan kematian sel yang diregulasi melalui siklus sel dengan celluler checkpoint. 3

Salah satu dari ciri-ciri sel kanker adalah kehilangan kontrol checkpoint. Keberadaan gen-gen yang berperan pada siklus sel telah menjadi pusat perhatian dalam hubungannya dengan pertumbuhan tumor, terdapat dua golongan gen. Pertama adalah gen kelompok pemicu terjadinya tumor (onkogen) seperti MDM, dan kelompok kedua adalah gen kelompok penekan terjadinya tumor (gen  suppressor tumor) salah satunya adalah p53.4

Dalam perkembangan kanker, protoonkogen mengalami mutasi, rearrangement DNA (hilangnya atau bertambahnya kromosom secara keseluruhan {aneuploidy} dan translokasi kromosom) atau  amplikasi gen membentuk onkogen. Amplifikasi dan translokasi kromosom dapat menyebabkan peningkatan produk-produk gen atau ekspresi jenis protein baru yang disebabkan oleh fusi daerah pengkode beberapa gen yang berbeda. Mutasi titik (atau delesi atau insersi beberapa basa) dapat ditimbulkan akibat terpaparnya senyawa kimia atau radiasi. Mutasi ini dapat menginduksi terbentuknya onkogen atau hilangnya fungsi gen suppressor tumor.4,5

Gen suppressor tumor adalah gen yang melindungi sel dengan cara mengatur kapan sel tersebut dapat membelah atau memperbanyak diri, memperbaiki kerusakkan DNA dan menginduksi terjadinya apoptosis. Produk gen suppressor pada umumnya memberikan sinyal untuk menghambat pertumbuhan (mitosis) yang abnormal, dan terlibat dalam proses biologis seperti pengontrolan siklus sel, replikasi  DNA, rekombinasi DNA, sinyal tranduksi, perbaikan DNA, differensiasi jaringan dan proses penuaan. Gen suppressor tumor seperti p53 juga menyandi protein yang berperan dalam sinyal transduksi untuk meningkatkan apoptosis sel-sel yang mengandung DNA yang rusak. Jadi gen-gen tersebut mempunyai implikasi pada kanker (tumorigenesis), karena kegagalannya dalam menyandi sinyal dari stimulan tersebut. 6

Ditemukan adanya 5000 mutasi, banyaknya mutasi titik ini mempengaruhi pengikatan p53 pada DNA dan mempengaruhi kapasitas transaktivasi protein (mempengaruhi ekspresi gen lain).7 Mutasi p53 adalah perubahan genetik yang paling umum ditemukan pada kanker dan fungsi p53 akan hilang secara tidak langsung baik oleh ekslusi inti maupun interaksi dengan protein virus seperti pada kanker serviks dan dapat juga terjadi akibat interaksinya dengan overekspresi protein MDM2. p53 dapat diinaktifkan oleh keberadaan MDM2 yang juga merupakan  target p53 untuk degradasi. Onkogen MDM2 adalah target untuk aktivasi transkripsi oleh p53. Selain itu MDM2 juga menghentikan transaktivasi domain p53 dan menghambat aktivasi transkripsi yang tergantung p53. Diyakini fungsi normal MDM2 adalah membatasi lamanya “arrest” yang diinduksi oleh p53.8

Gen MDM2 manusia memiliki panjang 491 asam amino dan berinteraksi dengan domain N terminal pada α heliks transaktivasi p53.9 MDM2 merupakan gen yang mengkode regulator negative dari suppressor tumor p53. Pada beberapa tumor mekanisme amplifikasi atau peningkatan ekspresi MDM belum diketahui, namun demikian peningkatan kadar MDM2 akan menonaktifkan fungsi pada siklus sel dan apoptosis p53, seperti terjadi pada mutasi p53.  Gen MDM2 pada awalnya diidentifikasi sebagai satu dari tiga gen (MDM 1, 2, dan 3) yang diekspresikan lebih besar dari 50 kali lipat pada amplifikasi secara spontan pada tikus yang ditransformasikan BALB/cell line (3T3-DM). Produk gen MDM2 terbukti bertanggungjawab untuk transformasi sel ketika diekspresikan. 8

MDM2 merupakan regulator negative dari protein tumor p53 (Tp53). Overekspresi pada gen ini dapat menyebabkan inaktivasi Tp53, dan mengurangi fungsi sebagai suppressor tumor. MDM2 juga telah terbukti dapat meningkatkan pertumbuhan tumor.

 

PEMBAHASAN

Pengertian kanker

Kanker merupakan suatu penyakit yang ditandai oleh pertumbuhan dan penyebaran sel abnormal secara tidak terkendali. Di dunia, kanker merupakan penyebab kematian nomor dua setelah penyakit kardiovaskuler. Menurut laporan Badan Kesehatan Dunia (WHO) setiap tahun terdapat lebih dari 11juta kasus penderita baru kanker terdiagnosa dengan prediksi peningkatan setiap tahun kurang lebih 20%. Berdasarkan data WHO dari tahun 2005 hingga tahun 2030 akan terjadi peningkatan jumlah penderita kanker hingga tiga kali lipat. WHO juga menyatakan, 70% penderita kanker berada di negara-negara berkembang. Di Indonesia berdasarkan riset kesehatan dasar tahun 2007, kanker merupakan penyebab kematian keenam dari pola penyakit nasional. Prevalence rate kanker diIndonesia tahun 2008 yaitu 4,3 per 1000 penduduk. Setiap tahun Insiden Rate (IR) kanker di Indonesia yaitu 100 per 100.000 penduduk.2

Kanker merupakan refleksi dari pengaruh faktor lingkungan dan faktor genetik.  Bahwa faktor lingkungan berperan penting pada karsinogenesis dibuktikan dengan berbagai hewan coba. Hasil penelitian mengungkapkan bahwa frekuensi kanker meningkat pada binatang yang terpapar karsinogen tertentu. Diantara faktor lingkungan adalah berbagai jenis virus, bahan kimia dan radiasi pengion dan ultraviolet. Sebagian besar dari faktor tersebut memiliki sifat biologis yang sama yaitu dapat mengakibatkan kerusakkan DNA.5

Karsinogenesis

Karsinogenesis merupakan proses perubahan sel normal menjadi kanker. Proses ini diawali dengan proses inisiasi, promosi dan progresi dari sel normal menjadi sel kanker. 5 Dalam kondisi normal, pembelahan, proliferasi, dan diferensiasi sel dikontrol dengan baik. Kerusakan genetik nonletal merupakan hal sentral dalam karsinogenesis. Kerusakan atau mutasi genetik dapat terjadi karena pengaruh lingkungan seperti zat kimia, radiasi, virus atau diwariskan dalam sel germinativum.

Pada tingkat molekuler, perkembangan tumor diakibatkan oleh akumulasi lesi genetik dan beberapa keadaan akibat tidak berfungsinya perbaikan (repair) DNA. Target utama kerusakan DNA adalah beberapa golongan gen yaitu:

  1. Protoonkogen yang merupakan gen normal sel yang dapat berubah menjadi onkogen aktif karena mutasi atau ekspresi yang berlebihan
  2. Gen penekan tumor (tumor suppressor gene) yang tidak aktif
  3. Gen perbaikan DNA yang tidak berfungsi

Onkogen adalah gen yang terjadi dari gen protoonkogen yang mengalami mutasi. Gen protoonkogen adalah gen normal dan merupakan gen yang mengkode protein-protein yang berperan dalam mengatur pertumbuhan dan pembelahan sel. Mutasi gen yang mengaktivasi protoonkogen menjadi onkogen terletak pada gen struktural yang secara langsung menghasilkan produk gen (protein) abnormal, atau pada kasus tertentu mutasi ini terdapat pada bagian regulator dari gen sehingga menghasilkan protein normal secara berlebihan. Kedua hal tersebut menyebabkan peningkatan fungsi dan pengikatan ini mengakibatkan sinyal pertumbuhan terus menerus dan proliferasi yang abnormal.4

Gen penekan tumor merupakan gen yang normal dan terlibat dalam berbagai proses biologis antara lain: pengontrolan siklus sel, replikasi DNA, rekombinasi DNA, transduksi sinyal, perbaikan DNA, differensiasi jaringan, apoptosis dan proses penuaan, gen ini juga berfungsi sebagai pengontrol adhesi antar sel (penghambat metastasis) dan sebagai komponen dari jalur sel. Gen suppressor/penekan tumor berlokasi pada kromosom autosomal, gen ini menghambat pertumbuhan dengan mengatur checkpoint siklus sel, disebut gatekeepers sedangkan penjaga kestabilan gen, melindungi genom disebut caretakers.4,6

Dalam keadaan normal kerja gen penekan tumor adalah menghambat proliferasi sel dengan kerusakan DNA, kadang-kadang gen ini disebut juga onkogen resesif atau anti onkogen. Beberapa penelitian membuktikan bahwa produk gen penekan tumor secara langsung atau tidak langsung berinteraksi dengan produk onkogen, sehingga fungsi produk onkogen tersebut dihambat.4,6

Gen penekan tumor adalah gen yang melindungi sel dengan cara mengatur kapan sel tersebut dapat membelah atau memperbanyak diri, memperbaiki kerusakan DNA dan menginduksi terjadinya apoptosis. Produk gen penekan tumor, pada umumnya memberikan sinyal untuk menghambat pertumbuhan (mitosis) yang abnormal dan terlibat dalam proses biologis seperti kontrol siklus sel, replikasi DNA, rekombinasi DNA, sinyal transduksi, perbaikan DNA, differensiasi jaringan dan proses penuaan. Gen penekan tumor seperti gen p53 juga menjadi protein yang berperan dalam sinyal yang rusak. Jadi gen-gen tersebut mempunyai implikasi pada proses terjadinya kanker (tumorigenesis) karena kegagalannya dalam menyandi sinyal dari stimulan tersebut.4,6

Gen MDM2

MDM2 merupakan onkogen yang berinteraksi dengan p53 melalui N-terminal domainnya dan merupakan regulator negative dari p53 dalam aktivitas transkripsi. Gen murine double minute 2 (MDM2) pertama kali diidentifikasi sebagai salah satu dari tiga gen (MDM1, MDM2, dan MDM3) yang diekspresikan berlebih, hingga 50 kali lipat pada saat amplifikasi spontan pada mouse BALB/C cell line. Gen MDM berlokasi pada bagian kecil acentromeric extra chromosomal badan nukleus, yang disebut double minute, dimana mereka tetap akan ada dalam sel hanya jika melakukan pertumbuhan. Produk gen MDM2 kemudian terbukti bertanggungjawab dalam transformasi sel ketika diekspresikan.7,8

MDM2 mengikat suppressor tumor p53 dan menghambat p53 yang memediasi transaktivasi. Pada saat yang sama amplifikasi gen MDM2 ditemukan pada lebih sepertiga dari sarcoma manusia yang mengalami wildtype p53, sehingga terdapat hipotesis bahwa overekspresi MDM2 adalah mekanisme lain dimana sel dapat menonaktifkan p53 pada proses transformasi.7

Secara biokimia, MDM2 berfungsi sebagai E3 ligase ubiquitin yang bertanggungjawab atas ubiquinasi dan degradasi p53. Ubiquinasi protein terjadi melalui serangkaian proses kompleks yang melibatkan E1, E2, E3 protein. Enzim E1 mengikat ubiquitin, 76 protein asam amino, yang mengaktifkan ubiquitin untuk diproses lebih lanjut. Enzim konjugasi E2 menerima ubiquitin, dan diaktifkan dari E1 kemudian ditransfer ke enzim E3, ligase yang memiliki ikatan kovalen dengan substrat ubiquitin. MDM2 berfungsi sebagai E3 ligase untuk ubiquinate p53 pada beberapa residu lysine. Motif ring adalah umum pada E3 ligase dan bertanggungjawab untuk aktifitas ligase E3 dari  MDM2. 7

Sampai saat ini, MDM2 diyakini sebagai p53 polyubiquitinate untuk mendegradasi protein yang mirip dengan ubiquinasi dari dirinya sendiri. Mono ubiquination terlibat dalam endositosis reseptor, virus budding, transkripsi, DNA repair dan merekrut (mendatangkan) caspase pada apoptosis, sedangkan polyubiquination berperan pada degradasi protein.7

Struktur gen MDM2

MDM2 terdiri dari 12 ekson yang dapat menghasilkan banyak protein berbeda. Terdapat dua promoter beda yang keduanya responsif terhadap P53. MDM2 juga terdiri atas 491 asam amino panjang, dan berinteraksi melalui N- terminal dengan α helik.  Pada manusia, gen ini terletak pada kromosom 12q13-14, dengan panjang mRNA encode untuk protein 90KD dari 491 asam amino.8

Gambar 1. Struktur gen dan protein MDM2  (Sumber: mcr.aacrjournals.org)

Gambar 2. Struktur fungsi dari gen MDM2

Wilayah 1. Mengandung 90 asam amino terminal N dan berkaitan degan situs yang mengikat p53. Dalam analisis struktur kristal dari domain 109-residu amino. Terminal MDM2 terikat dengan peptide 15 residu domain transaktivasi p53, hal ini menunjukkan bahwa MDM2 memiliki sifat hidrofobik dan peptida p53 mengikat sebagai helix alpha amphiphatik.

Wilayah 2. Dari protein MDM2 mengandung asam domain pusat, yang ditunjukkan untuk berinteraksi dengan protein ribosom. Hal ini menunjukkan fungsi dalam biosintesis ribosom atau dalam peraturan translasi.

Wilayah 3. Berisi urutan Zn dan finger yang fungsinya belum diketahui

Wilayah 4. Sangat khas antar spesies, mengandung  terminal ring yang terbukti untuk secara khusus mengikat RNA. Ini menunjukkan peran MDM2 dalam peraturan translasi dalam sel. Baru-baru ini menunjukkan bahwa wilayah ring sangat penting untuk MDM2 dalam mendegradasi P53.8

MDM2-P53 Autoregulator Feedback-Loop

MDM2 adalah inhibitor potensial p53. Ia mengikat domain aktivasi p53 dan menghambat kemampuan p53 dalam mengatur gen target dan memberikan efek anti proliferasi. Ekspresi MDM2 diregulasi oleh P53 dalam mekanisme autoregulatory feedback-loop.

P53 dan MDM2 membentuk mekanisme autoregulatory feedback-loop. P53 merangsang ekspresi MDM2, sementara MDM2 menghambat aktivitas p53 karena blok aktivitas transkripsinya dan merangsang degradasi. Bila terdapat sinyal seluler yang rusak seperti terjadinya kerusakan DNA atau aktivasi onkogen akan menginduksi aktivasi p53. Kerusakan DNA akibat fosforilasi p53, mencegah kontak dengan MDM2. Onkogen akan mengaktifkan protein ARF, yang mencegah degradasi MDM2 yang dimediasi oleh p53. Demikian pula, inhibitor dari interaksi p53-MDM2 akan mengaktifkan suppressor tumor dalam sel tumor (yang mengekspresikan wildtype dari p53).8

Gambar 3. Autoregulatory feedback-loop Regulator P53 oleh MDM2 (Sumber: www.nature.com)

Implikasi MDM2 pada Kanker

Sebagai regulator negative dari p53, diprediksi bahwa MDM2 adalah protoonkogen dan overekspresi dari MDM2 akan bersifat onkogenik yang mencegah pengaktifan p53. Pada manusia overekspresi MDM2 sering terjadi pada berbagai jenis tumor.

Pada beberapa jenis tumor, hilangnya p53 merupakan penanda prognostik yang buruk. Demikian pula bila MDM2 berlebihan, sehingga hal ini dapat digunakan sebagai penentu prognosis. 7

MDM2 dan Prognosis Kanker

Pada setiap tumor terjadinya perubahan pada p53 merupakan hal yang umum terjadi sehingga mekanisme inaktivasi pada jalur suppressor tumor p53 akan mengakibatkan overekspresi dari MDM2.

Sarkoma

Hilangnya p53 merupakan hal yang umum terjadi pada sarcoma jaringan lunak (SJL).

Tabel 1. MDM2 pada Sarkoma Jaringan Lunak (SJL)

Sumber : mrc.aarcrjournal.org

Pada penelitian kohort dengan 24 sampel (SJL), menunjukkan bahwa 8 tumor mengalami perubahan p53, sedangkan pada 8 tumor yang berbeda mengalami amplifikasi gen MDM2 dengan meningkatnya jumlah nucleus, dapat terlihat dengan pulasan imunohistokimia (IHK). Hal ini menunjukkan adanya dua kejadian mekanisme alternative dalam menginaktivasi pada jalur yang sama. Pada uji kohort yang lebih besar dengan 211 SJL yang dilakukan oleh Cordon carolo dkk, terdapat 76 dari 207 tumor mengalami overekspresi MDM2, dan 56 dari 211 SJL mengalami overekspresi p53 (terindikasi akumulasinya inaktif p53 mutan). Kedua protein ini teroverekspresi pada 22 kasus. Yang menakjubkan adalah pada kelompok ini memiliki prognosis buruk , hal ini menunjukkan p53 independen bersifat onkogenik pada mekanisme MDM2.

Pada penelitian yang dilakukan oleh Wurld, dkk dengan jumlah kasus sebanyak 198 SJL dan dilakukan pulasan secara IHK untuk p53 dan MDM2, ditemukan bahwa pasien dengan hasil pulasan negatif pada keduanya (p53 dan MDM2) memiliki prognosis baik dan bila pasien dengan pulasan positif pada keduanya  memiliki prognosis buruk.

Penelitian lain dengan patologi klinik yang disempurnakan sejumlah 86 SJL, menghasilkan data dengan p53 dan MDM negative pada tumor akan memiliki prognosis paling baik, dilanjutkan dengan MDM2-/p53+, kemudian MDM2+/p53-, dan MDM2+/p53+. Hasil yang didapat pada penelitian yang dilakukan oleh Wurl dkk menunjukkan bahwa overekspresi pada MDM2 memiliki prognosis buruk dibandingkan dengan overekspresi p53, kemungkinan terjadi akibat peran p53 bebas yang mengaktifkan onkogen MDM2.12

Sementara untuk jenis kanker lainnya ditunjukkan pada tabel 2.

Sumber : mrc.aarcrjournal.org

Tabel 2, menunjukkan bahwa pada berbagai kanker overekspresi MDM2 terjadi dengan berbagai mekanisme dan prognosis yang berbeda.

Glioma

Keganasan glioma mewakilidari jenis tumor lain yang mengalami kehilangan fungsi dari p53. Mutasi p53 ini ditentukan pada sepertiga dari semua glioblastoma. Sekitar 10% dari glioma mengalami amplifikasi MDM2, selebihnya adalah factor epidermal reseptor pertumbuhan.

Pada glioma, amplifikasi gen merupakan mekanisme utama terjadinya overekspresi pada MDM2. Hilangnya fungsi p53 dan overekspresi MDM2 diakibatkan karena factor autoregulator feedback loop, implikasi prognosis akibat mutasi p53 dan overekspresi MDM2 tidaklah sama (beragam).

Pada kasus dengan 61 pasien glioma syaraf pusat yang dilakukan oleh Korkolopoulou, dkk menemukan bahwa bila mengalami indeks proliferasi tinggi dihubungkan dengan prognosis buruk, sementara ekspresi pada p53 dan MDM2 adalah factor kedua independen dari prognosis secara keseluruhan. Sebaliknya pada penelitian lain dengan 107 pasien glioma lanjut, terlihat bahwa overekspresi MDM2 secara signifikan berhubungan dengan prognosis buruk (tingkat kelangsungan hidup yang pendek). Begitupula pada penelitian dengan 75 pasien glioblastoma dimana terjadi amplifikasi MDM2 dan  mutasi p53 berhubungan dengan kelangsungan hidup. Sepertiga dari tumor memiliki mutasi p53, sementara MDM2 adalah 13%. Pada penelitian ini mutasi p53 secara signifikan ditemukan pada pasien yang lebih muda dibandingkan yang mengalami overekspresi MDM2. 12

Keganasan Hematologi

Berbeda dengan sarcoma, glioma dan limfoma, hilangnya fungsi p53 merupakan kejadian yang sangat jarang terjadi pada leukemia limfoblastik akut (LLA) pada anak, hal ini diduga karena adanya mekanisme lain untuk inaktifasi fungsional pada p53. Pada sarcoma, overekspresi MDM2 terjadi 1:3 dari semua kasus. Pada uji kohort dengan 48 sampel anak-anak yang mengalami leukemia, Bueso Ramos dkk, tidak mendeteksi adanya amplifikasi gen MDM2, sebaliknya overekspresi mRNA MDM2 ditemukan pada 53% sampel tersebut, beberapa diantaranya terdapat peningkatan hamper 50 kali lipat yang ditemukan di sumsum tulang normal. Selain itu overekspresi MDM2 didominasi dengan leukemia dengan marker kromosom yang tidak menguntungkan. Pada kasus (kelompok) yang lebih besar yaitu 135 kasus leukemia, tidak ditemukan kasus mutasi p53 dan tidak juga pada leukemia yang megalami amplifikasi MDM2. Namun pada 9 kasus LLA dimana terjadi overekspresi mRNA sebanyak 3 kasus, semuanya berhubungan dengan repon yang buruk terhadap terapi.

Data ini menunjukkan bahwa overekspresi protein MDM2 merupakan penanda prognosis buruk didukung pula oleh penelitian lain yang menggunakan pulasan IHK pada populasi secara genetic homogeny (pada anak-anak) dengan leukemia limfoblastik akut yang diperlakukan sesuai protocol. Ditemukan ekspresi p53 jarang ditemukan pada saat diagnosis. Pengamatan ini pada sumsum tulang mononuclear pada 8 dari 15 anak-anak yang mendapatkan transplantasi sumsum tulang. Ekspresi MDM2 tercatat pada saat diagnosis dalam sel-sel dari 4:30 anak-anak pada kelompok (non)kambuh, tetapi ditemukan 10 dari 15 anak-anak pada saat transplantasi sumsum tulang. Ekspresi p53 lebih umum terjadi pada kelompok bebas/non kambuh sebagai ekspresi MDM2. Oleh karena itu dalam semua pediatric, deregulasi pada jalur p53 jarang dicapai melalui inactivating mutasi pada p53. Sebaliknya, peningkatan kadar mRNA MDM2 oleh mekanisme yang belum diketahui dalam protein berlebih, berhubungan dengan prognosis buruk dan pendeknya kelangsungan hidup.12

Melanoma

Keganasan melanoma merupakan jenis tumor lain yang mengalami kehilangan mutasi p53. Pada kasus 172 pasien melanoma kulit, MDM2 pada stadium berbeda yang mengalami transformasi melanosit terdapat overekspresi MDM2 pada 50% sampel yang berkaitan dengan kedalaman invasi dan juga metastasis. Hal yang mengejutkan bahwa MDM2 berkoreasi pada hasil dalam suatu penelitian pada 134 pasien yang dilakukan pada lembaga independen selama lebih 10 tahun, ditemukan bahwa overekspresi MDM2 merupakan predictor independen dari kelangsungan hidup. 12

Karsinoma

Pada NSCLC, dengan IHK terdeteksi ekspresi MDM2 sebagai penanda prognostic yang baik pada kelompok 201 pasien, dimana 110 pasien tanpa ekspresi p53. Seperti pada melonama frekuensi gen MDM2 mengalami amplifikasi rendah. Namun pada suatu penelitian yang terpisah, diamati bahwa adanya mRNA MDM2 di NSCLC, merupakan factor prognostic baik untuk kelangsungan hidup.

Pada kanker payudara, diamati bahwa overekspresi mRNA MDM2 umum terjadi pada jaringan payudara normal, jhal ini berhubungan dengan overekspresi protein yang dipulas dengan IHK pada 24 dari 33 tumor yang diuji. Amplifikasi gen tidak diamati. Pada beberapa spesies mRNA MDM2 tidak ditemukan pada jaringan payudara normal ketika diidentifikasi, dan keberadaannya berhubungan dengan prognosis buruk. Overekspresi MDM2 terjadi hanya pada reseptor estrogen positif dan berhubungan dengan prognosis baik. 12

 

KESIMPULAN

Dari uraian makalah diatas dapat disimpulkan bahwa :

  1. MDM2 merupakan onkogen yang mengkode regulator negative dari protein tumor P53
  2. Overekspresi pada gen MDM2 dapat menyebabkan inaktivasi TP53 dan mengurangi fungsi sebagai suppressor tumor serta terbukti dapat meningkatkan pertumbuhan tumor
  3. Pada sarkoma dan glioma, overekspresi MDM2 umumnya dihasilkan dari amplifikasi gen dan pada beberapa penelitian berkorelasi dengan prognosis buruk
  4. Pada leukemia anak-anak, overekspresi MDM2 tidak diakibatkan oleh amplifikasi gen, dan berhubungan dengan prognosis yang buruk
  5. Pada melanoma, overekspresi MDM2 tidak diakibatkan oleh amplifikasi gen dan berhubungan dengan prognosis baik
  6. Overekspresi MDM2 pada berbagai tumor terjadi dengan mekanisme yang beragam sehingga sulit untuk menginterpretasikan prognosis

 

DAFTAR PUSTAKA

  1. Jacques F, Hai-Rim S, Freddie B, David F, Colin M, Donald MP, Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: globocan 2008, Int.J. Cancer : 127, 2893-2917, 2010, onlinelibrary.wiley.com Diunduh pada tanggal 14 Desember 2012
  2. Ratih O, Ekowati R, Antonius, Prevalensi Tumor dan Beberapa Faktor yang Mempengaruinya di Indonesia, ejournal.litbang.depkes.go.id . Diunduh pada tanggal 26 Desember 2012
  3. NLP Indi Dharmayanti, Kajian Biologi Molekuler Gen Suppressor Tumor (P53) sebagai Target Gen dalam Pengobatan Kanker, Warazoa Vol 13 No.3, 2003, peternakanlitbang.deptan.go.id. Di unduh pada tanggal 30 Agustus 2012
  4. Marselina I Tan, Onkogen, Basic Science of Onkologi. Badan Penerbit FKUI, Jakarta, 2012; hal 31-54
  5. Siti Boedina Kresno, Onkogen dan Gen Mikro DNA, Ilmu Dasar Onkologi, Badan Penerbit FKUI, Jakarta, 2011; hal 44-63
  6. Syaifudin, Gen Penekan Tumor P53, Kanker dan Radiasi Pengion, IPTEK Ilmiah Popular, hal : 119-128, Di unduh tanggal 03 Juli 2012
  7. Tomo Iwakuma and Guilermiana Lozano, MDM2 an introduction, aacrjournals.org, Vol 1, p; 993-1000, December 2003, Di unduh pada tanggal 03 Juli 2012
  8. Reles, Angela. The Role of The P53 Tumor Suppressor Gene and The MDM2 Oncogene. http://edoc.hu-berlin.de/habilitationen/reles-angela-2001. Diunduh tanggal 08 Nopember 2012
  9. Sylvain Daujat, Henry Neel and Jacques, MDM2: Life With out P53, http//trends in genetic vol.17 No. 8 Agustus 2003, Di unduh pada tanggal 30 Agustus 2012
  10. I Dewa Gede Sukardja. Onkologi Klinik ed.2. Airlangga University Press. 2000
  11. Patrick Chene. Inhibiting the P53-MDM2 Interaction: an Important Target for Cancer Therapy. nature.com. Diunduh tanggal 08 Nopember 2012
  12. Kenan Onel dan Carlos Cordon-Cardo. MDM2 dan Prognosis, mcr.aarcrjournal.org. Diunduh pada tanggal 22 November 2012

 

* Fakultas Sains dan Teknologi Universitas Al Azhar Indonesia

E-mail : kun_rahayu@uai.ac.id

Tinggalkan pesanan

Alamat email anda tidak akan disiarkan.